Nga ALTIN JOKA
Gratë janë më të ndjeshme ndaj sëmundjeve autoimune. Lupus eritematoz sistemik, ose shkurt SLE, është një nga sëmundjet autoimune më të prirur ndaj seksit femëror – ai prek gratë deri në 15 herë më shumë se burrat.
Sigurisht, gjenetika luan një rol në këtë paragjykim seksual. Për shembull, gratë kanë dy kromozome X (XX), ndërsa burrat kanë vetëm një (XY). Një ndryshim i tillë ka rëndësi sepse kromozomi X përmban më shumë gjene sesa kromozomi Y, duke përfshirë gjenet e lidhura me imunitetin. Për më tepër, kromozomet X shtesë mund të bëjnë që gjene të caktuara të jenë më të shprehura dhe të kontribuojnë në sëmundjet autoimune.
Për shembull, receptori i ngjashëm me proteinat (TLR) 7, i cili njeh patogjenët (mikrobet që shkaktojnë sëmundje), ndonjëherë është i mbishprehur tek gratë dhe shoqërohet me SLE.
TLR7 është i njohur për rolin e tij në luftimin e mikrobeve si virusi që shkakton COVID-19 . Njohja e hershme është jetike kur luftoni patogjenët, dhe proteina si TLR7 nevojiten për të identifikuar këta patogjenë dhe për të alarmuar qelizat e tjera imune që t’i ndalojnë ato përpara se të përhapen dhe të shkaktojnë dëm.
Fatkeqësisht, përveç gjeneve të huaja, TLR7 reagon edhe ndaj gjeneve tona. Kjo do të thotë se disa gjene në trupin tonë mund të shkaktojnë një përgjigje inflamatore, njësoj si gjatë një infeksioni. Megjithatë, ndryshe nga infeksionet tipike, ky inflamacion i vetë-induktuar mund të bëhet kronik dhe të çojë në kushte si SLE.
Pra, ndërsa më shumë TLR7 mund të nënkuptojë mbrojtje më të mirë kundër patogjenëve, gjë që shpjegon pjesërisht pse gratë janë përgjithësisht më elastike ndaj infeksioneve sesa burrat, do të thotë gjithashtu se gratë janë më të ndjeshme ndaj SLE.
Tani, pyetja e madhe është: Cili nga gjenet tona mund të stimulojë TLR7?
Në Universitetin Johns Hopkins, studiuesit që hetojnë dallimet gjinore në SLE kanë bërë një zbulim intrigues: kromozomi X jo vetëm që rrit receptorët TLR7, por gjithashtu pret molekulën përgjegjëse për inflamacionin e shkaktuar nga TLR7.
Studimi i Johns Hopkins
Në mëdyshje mbi paragjykimet seksuale të sëmundjes, një ekip studiuesish të Johns Hopkins dyshon se disa molekula gjenetike që shprehen më shpesh tek femrat mund të aktivizojnë përgjigjen imune TLR7 dhe të shkaktojnë SLE.
“Ne hipotezuam se vetë-ARN-të specifike të femrave që strehojnë motive stimuluese të TLR7 mund të jenë partnerë kritikë në patogjenezën e SLE”, shkruan ata në punimin e tyre, “ XIST lncARN është një rezervuar gjinor i ligandëve TLR7 në SLE ”, botuar në JCI. Insight vitin e kaluar.
Molekula që bie në sy
Që ndërveprimet të ndodhin, të paktën dy molekula duhet të lidhen së bashku. Për ta bërë këtë, forma e tyre, e cila përcaktohet nga sekuenca e tyre – një varg kodi i përbërë nga shkronja si A, C, G dhe T ose U – duhet të jetë i pajtueshëm.
Studimet e mëparshme kanë identifikuar sekuenca gjenesh që ndërveprojnë me TLR7. Për shembull, hulumtimi zbuloi se molekulat e ARN-së (transkriptet e ADN-së sepse qelizat tona mund të interpretojnë vetëm ARN) që përmbajnë ‘UU’ në sekuencën e tyre mund të lidhen me TLR7. Një studim tjetër identifikoi një molekulë specifike, të cilën studiuesit e quajtën RNA9.2s, që jo vetëm lidhet me TLR7, por gjithashtu shkakton inflamacion.
Pra, për të gjetur molekula të tilla, hetuesit e studimit ekzaminuan të dhënat gjenetike nga 175 mostra gjaku të mbledhura nga dhurues meshkuj dhe femra. Këto të dhëna janë marrë nga baza e të dhënave Genotype-Tissue Expression (GTEx), një hartë që tregon shprehjen e gjeneve dhe ndërveprimet në pjesë të ndryshme të trupit.
Ata më pas analizuan gjenet për të identifikuar ato më të përhapura tek femrat dhe që përmbajnë ose sekuencën UU ose segmentin e gjetur në ARN9.2s. Më në fund, u vlerësua kapaciteti i gjeneve të përzgjedhur në listën e ngushtë për të aktivizuar TLR7 dhe roli i tyre i mundshëm në zhvillimin e SLE.
Nga afro 5000 gjene të ekzaminuara, studiuesit gjetën një molekulë të ARN-së të quajtur transkripti specifik X-joaktiv (ose XIST*) që bie në sy – nivelet e XIST tek femrat janë 472 herë më të larta në krahasim me meshkujt, dhe strehon 2140 prej tyre. Sekuencat UU.
* XIST është një lloj ARN. Ndryshe nga ARN-të tipike, ajo nuk është koduese, që do të thotë se nuk ka udhëzime për prodhimin e proteinave. Në vend të kësaj, ajo thjesht lidh s me një nga dy kromozomet X në qelizat femërore për ta heshtur atë në mënyrë që femrat të mos kenë shprehje të çekuilibruar të gjeneve.
Për më tepër, analiza e mëtejshme tregoi se XIST, midis molekulave të tjera të gjeneve specifike për femra, ka më shumë gjasa të ndërveprojë me TLR7 në indet që lidhen me SLE, veçanërisht gjakun, shpretkën dhe veshkat.
Për të vërtetuar gjetjet e tyre, ata kryen eksperimente qelizore për të testuar nëse XIST mund të lidhet me TLR7 dhe të nisë një përgjigje imune.
Siç ishte parashikuar, XIST shfaqi lidhje të fortë me TLR7. Kur futen në qelizat imune (të cilat mbajnë TLR7), këto qeliza prodhojnë deri në 4 herë më shumë IFN-α – një proteinë inflamatore që kontribuon në dëmtimin e indeve në SLE – sesa qelizat imune të ekspozuara ndaj molekulave jostimuluese.
Përkundrazi, futja e ARN-së që nuk përmban XIST zvogëlon aktivizimin e TLR7. Sipas autorëve, “ARN XIST përbënte 67% të kapacitetit stimulues TLR7 të ARN-së së qelizave femërore”.
Aktiviteti XIST dhe SLE
Edhe në mostrat e gjakut, nivelet e ARN-së XIST janë të ngritura në pacientët me SLE dhe lidhen me aktivitetin klinik të sëmundjes. Krahasimi i qelizave të bardha të gjakut të grave me SLE me ato të grave të shëndetshme zbuloi nivele dukshëm më të larta të XIST, veçanërisht në (qelizat që prodhojnë antitrupa), në pacientët me SLE (Figura 2C).
Një prirje e ngjashme u reflektua edhe në qelizat e tjera imune, duke përfshirë qelizat T (Figura 2D) dhe monocitet (Figura 2E), megjithëse rezultatet nuk arritën rëndësinë statistikore.
Për më tepër, krahasimet midis pacientëve me SLE zbuluan një korrelacion pozitiv midis niveleve të XIST dhe ashpërsisë së sëmundjes. Për shembull, autorët vunë re një mesatare prej 46.9% nivele më të larta të ARN-së XIST në PBMC të pacientëve me sëmundje aktive sesa ata pa simptoma aktive.
“Në përgjithësi, këto të dhëna treguan se shprehja e XIST është e ngritur në PBMC-të e pacientëve me SLE krahasuar me kontrollet e shëndetshme dhe është rritur në pacientët me aktivitet më të lartë të sëmundjes,” përfundojnë autorët.
Një sinjal rreziku
Për të përcaktuar rolin e XIST në SLE, studiuesit u zhytën më thellë në atë nëse XIST shkakton inflamacion të shkaktuar nga TLR7 ose nëse prodhohet si pasojë e inflamacionit.
Për ta bërë këtë, ata induktuan qëllimisht apoptozën (vdekjen e kontrolluar të qelizave) në qelizat njerëzore dhe zbuluan se XIST është paketuar, me sa duket së bashku me molekula të tjera gjenetike, gjatë vdekjes së qelizave.
Por kujtoni se XIST është thelbësor për heshtjen e gjeneve për të parandaluar shprehjen e çekuilibruar të gjenit tek femrat. Pra, pse qelizat e paketuan XIST-in në këtë mënyrë kur ata vdiqën?
Sipas ekipit, “trafikimi i XIST në [vezikulat jashtëqelizore] gjatë apoptozës është i rëndësishëm për rolin e tij si një sinjal rreziku”, shkruan ata në punimin e tyre. Në fund të fundit, nëse XIST shkakton alarmin kur lidhet me TLR7, ai mund të përforcojë sistemin e sinjalizimit gjatë infeksionit dhe të ndihmojë në luftimin më efektiv të patogjenëve.
Megjithatë, sistemi i tyre imunitar lufton t’i pastrojë ato menjëherë, gjë që rezulton në ato qeliza që derdhin komponentë gjenetikë (të quajtur vetë-antigjene) që nxisin autoimunitetin.
Pra, derdhja që përmban XIST dhe vetë-antigjene ndez inflamacionin, duke shkaktuar më pas vdekjen e vazhdueshme të qelizave dhe duke nxitur flakët e SLE (Figura 3).
“XIST tani ka marrë një rol tjetër, një sinjal alarmi lidhur me autoimunitetin,” tha autori i studimit Brendan Antiochos . “Aktivizimi i sistemit imunitar përmes XIST dhe TLR7 është specifik për femrat, duke ndihmuar në shpjegimin e vëzhgimit se lupusi është shumë më i zakonshëm te femrat krahasuar me meshkujt”, vazhdoi Antiochos.
Është interesante se studime të tjera kanë mbështetur lidhjen midis kromozomeve X dhe SLE. Për shembull, një studim zbuloi një prevalencë 2.5 herë më të lartë të SLE në gratë me sindromën e trefishtë X (XXX) krahasuar me ato me kromozome tipike (XX). Po kështu, një studim tjetër zbuloi se burrat me sindromën Klinefelter (XXY) kanë një rrezik të zhvillimit të SLE të ngjashme me gratë tipike XX dhe afërsisht 14 herë më të lartë se ai i burrave tipikë.
“Nivelet e ngritura të ARN-së XIST tek meshkujt me sindromën Klinefelter, femrat me sindromën X të trefishtë dhe femrat me SLE, si dhe lidhja e niveleve të ARN-së XIST me aktivitetin e sëmundjes SLE, sugjeron një rol përforcues të sëmundjes për XIST jashtë kufijve të tij kanonik. rol në [inaktivizimin e kromozomit X]”, spekuluan autorët.
Më shumë pyetje
“XIST ka qenë më parë i implikuar në autoimunitet, por më shumë si diçka që mund të parandalojë kushtet autoimune si lupusi, në vend që të nxisë zhvillimin e sëmundjes,” tha Erika Darrah, gjithashtu një nga autoret e studimit.
Në të vërtetë, një studim i fundit i publikuar në vitin 2021 theksoi rolin e XIST në kufizimin e shprehjes së TLR7 dhe frenimin e zhvillimit të qelizave B anormale, të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në zhvillimin e SLE.
“Gjetjet tona tregojnë të kundërtën, se XIST në fakt luan një rol në promovimin e autoimunitetit – duke rritur ndjeshmërinë ndaj lupusit dhe ashpërsinë e tij tek gratë,” vazhdoi Darrah.
Këto gjetje ngrenë më shumë pyetje. Çfarë e shtyn XIST-in të devijojë nga rolet e tij tipike? Dhe pse rregullohet lart në qelizat imune, si qelizat B, të pacientëve me SLE kur funksioni i tij kryesor është të shtypë zhvillimin e qelizave B anormale ? Nevojiten më shumë kërkime për të zbuluar.
